Découverte de nouveaux mécanismes intestinaux autonomes : une nouvelle piste pour traiter l’intestin irritable

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| Nicolle R. Fuller/Science Source/Proceed. of the Nat. Ac. of Sciences/Laboratoire Gulbransen

Les scientifiques le répètent de plus en plus : les intestins sont notre deuxième cerveau. Le fonctionnement de cet organe est extrêmement complexe : il implique une partie autonome (les intestins comportant environ 500 millions de neurones, soit plus que le cerveau d’un chat) et l’axe de communication cerveau-intestins. C’est en partie pour cela que les maladies intestinales fonctionnelles, telles que le syndrome de l’intestin irritable, sont si difficiles à comprendre et restent aujourd’hui majoritairement incurables. Mais récemment, des chercheurs ont découvert de nouveaux mécanismes surprenants, indiquant de nouvelles pistes potentielles pour traiter les maladies fonctionnelles des intestins.

La découverte, qui se veut « surprenante » selon les chercheurs à son origine — de l’université d’État du Michigan, concerne le système nerveux entérique, soit le système nerveux propre à l’intestin et indépendant du système nerveux central.

Dans leur étude, publiée dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, les chercheurs commencent par exposer le fait que ce « deuxième cerveau » existe bel et bien. « La plupart des gens ne savent même pas qu’ils ont ce système dans leurs intestins », déclare Brian Gulbransen, professeur de la Fondation MSU au département de physiologie du College of Natural Science de l’université d’État du Michigan.

Et le système nerveux entérique est remarquablement indépendant : les intestins pourraient accomplir nombre de leurs tâches habituelles même s’ils étaient déconnectés du système nerveux central. Et le nombre de cellules spécialisées du système nerveux, à savoir les neurones et la glie (ou cellules gliales), qui vivent dans l’intestin d’un individu, est à peu près équivalent (avec environ 500 millions de neurones) à celui que l’on trouve dans le cerveau d’un chat.

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Implication des cellules gliales : la pièce manquante du puzzle

« C’est comme un deuxième cerveau dans notre intestin », a déclaré Gulbransen. « C’est un vaste réseau de neurones et de glie qui tapisse nos intestins ». Les neurones sont le type de cellule le plus familier. Ils sont connus pour conduire les signaux électriques du système nerveux. La glie, en revanche, n’est pas électriquement active, ce qui a rendu plus difficile pour les chercheurs de déchiffrer le rôle de ces cellules. L’une des principales théories était que les cellules gliales fournissent un soutien passif aux neurones.

Gulbransen et son équipe ont maintenant démontré que les cellules gliales jouent un rôle beaucoup plus actif dans le système nerveux entérique. Dans leur étude, les chercheurs ont révélé que la glie agit de manière très précise pour influencer les signaux véhiculés par les circuits neuronaux. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour les maladies intestinales fonctionnelles, qui touchent jusqu’à 15% de la population mondiale.

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Micrographie montrant un réseau de cellules gliales, les « portes logiques du système nerveux de l’intestin ». Les cellules — les orbes sombres enveloppées de gris — ont été colorisées en fonction de leur réponse à un signal chimique spécifique. © Proceed. of the Nat. Ac. of Sciences/Laboratoire Gulbransen

« Si l’on considère ce deuxième cerveau comme un ordinateur, la glie est la puce qui travaille en périphérie », a déclaré Gulbransen. « Ils sont une partie active du réseau de signalisation, mais pas comme les neurones. La glie module ou modifie le signal ». En langage informatique, la glie serait les portes logiques. « Ou, pour une métaphore plus musicale, la glie ne porte pas les notes jouées sur une guitare électrique, elle est la pédale et l’amplificateur qui modulent le ton et le volume de ces notes ».

Quelle que soit l’analogie, la glie joue un rôle plus important que les scientifiques ne le pensaient jusqu’à présent dans le bon fonctionnement de l’organisme. Ces travaux donnent une image plus complète, bien que plus complexe, du fonctionnement du système nerveux entérique. Ils ouvrent également de nouvelles perspectives pour le traitement potentiel des troubles intestinaux.

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Cibler les cellules gliales pour soigner les maladies fonctionnelles

« Nous avons encore du chemin à parcourir, mais nous pouvons maintenant commencer à nous demander s’il existe un moyen de cibler un type ou un ensemble spécifique de cellules gliales et de modifier leur fonction d’une manière ou d’une autre », a déclaré Gulbransen. « Les sociétés pharmaceutiques s’y intéressent déjà ».

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Communication bidirectionnelle entre les neurones entériques et la glie. (A) Le circuit de l’ENS (système nerveux entérique) contrôlant la motilité gastro-intestinale est composé de réseaux ascendants et descendants de neurones et de glie. Les neurones sensoriels intrinsèques initient la motilité réflexe, en se synapsant sur des neurones appartenant à des voies ascendantes et descendantes. Le réseau descendant favorise la relaxation, tandis que le réseau ascendant favorise la contraction. (B) Paradigme expérimental démontrant la communication entre les neurones et la glie (encart supérieur) et schéma génotypique démontrant l’expression d’un indicateur Ca2+ (cation calcium) codé génétiquement (GECI) dans les cellules de l’ENS. (C) L’expression de tdTomato (une protéine basique à fluorescence constitutive de couleur orange) est principalement gliale dans ce modèle (pointes de flèche magenta). (D) Signaux GCaMP (un marqueur calcique encodé génétiquement) au départ et après l’EFS, qui provoquent une réponse Ca2+ rapide dans les neurones (pointes de flèche bleues), suivie de réponses gliales (pointes de flèche magenta). (E) Codage couleur temporel des réponses Ca2+ des neurones entériques et des gliales à une EFS de +100 V appliquée à 20 Hz. Notez que les réponses neuronales sont jaunes, indiquant une activation précoce, et que les réponses gliales sont vert-bleu, indiquant des réponses plus tardives. Les tracés montrent les réponses moyennes des neurones et de la glie à l’EFS dans le ganglion. Les réponses gliales sont activées par les neurones. © Proceed. of the Nat. Ac. of Sciences/Laboratoire Gulbransen

Plus tôt cette année, l’équipe de Gulbransen a découvert que la glie pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour aider à traiter le syndrome de l’intestin irritable, une affection douloureuse actuellement incurable qui touche 10 à 15% de la population générale.

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La glie pourrait également être impliquée dans plusieurs autres problèmes de santé, notamment les troubles de la motilité intestinale, comme la constipation, et une maladie rare connue sous le nom de pseudo-obstruction intestinale chronique. « Pour l’instant, il n’y a pas de cause connue. Les gens développent ce qui ressemble à une obstruction dans l’intestin, mais il n’y a pas d’obstruction physique », explique le Dr Gulbransen. « Il y a juste une partie de leur intestin qui ne fonctionne plus ».

Bien qu’il ait souligné que la science n’est pas encore en mesure de fournir des traitements pour ces maladies, elle est mieux équipée pour les étudier et les comprendre de manière plus approfondie. Et Gulbransen pense que la MSU va jouer un rôle central dans le développement de cette compréhension. « La MSU possède l’un des meilleurs groupes de recherche sur l’intestin au monde. Nous avons ce groupe énorme et diversifié de personnes travaillant sur tous les principaux domaines de la science intestinale », a-t-il déclaré. « C’est l’un de nos points forts ».

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Dans le cadre d’expériences, « la manipulation pharmacologique de la signalisation purinergique et cholinergique gliale a modifié de manière différentielle les réponses neuronales dans ces circuits (du système nerveux entérique), en fonction du sexe », écrivent les chercheurs. « Nos résultats établissent que l’équilibre entre la signalisation purinergique et cholinergique peut contrôler de manière différentielle l’activité de circuits spécifiques par le biais d’une signalisation sélective entre les réseaux de neurones entériques et la glie. Ainsi, la glie entérique régule les circuits de l’ENS d’une manière spécifique au réseau, ce qui permet de mieux comprendre l’étendue fonctionnelle et la polyvalence de la glie périphérique », concluent-ils.

Source : Proceedings of the National Academy of Sciences

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