COVID : la perte excessive de connexions neuronales expliquerait les symptômes cognitifs persistants

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| Maciej Frolow
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Plus profondément qu’on ne le croyait auparavant, le virus responsable de la COVID-19, le SARS-CoV-2, peut avoir un impact sur le cerveau pendant des mois après l’infection, sans que les scientifiques ne comprennent comment. Récemment, des chercheurs ont mis en évidence le lien entre perte excessive de synapses et persistance de symptômes cognitifs chez certaines personnes, dans un mécanisme proche des maladies neurodégénératives. Les résultats pourraient aider à identifier de nouveaux traitements contre ce symptôme du COVID long.

Les manifestations neuropsychiatriques sont courantes dans la phase aiguë de l’infection par le SARS-CoV-2, mais nombre de patients présentent toujours des symptômes similaires bien après l’infection. Or, les mécanismes de ces effets sont inconnus. L’hypothèse selon laquelle les infections virales peuvent accélérer la neurodégénérescence retient l’attention en ce moment en raison de la pandémie. Il est devenu clair que le virus peut affecter plusieurs organes et tissus, y compris le cerveau. En effet, l’analyse post-mortem de cerveaux obtenus de patients décédés de COVID-19 a montré une activation microgliale étendue avec une neuro-inflammation prononcée dans le tronc cérébral.

Il faut savoir que des troubles neurocomportementaux et cognitifs de longue durée sont des caractéristiques communes à d’autres virus à ARN neuro-invasifs, les processus endommageant le système nerveux central se poursuivant également après l’élimination du virus. Jusqu’à présent, les mécanismes à l’origine de ces séquelles neurocognitives sont mal compris, mais des études récentes chez les rongeurs suggèrent que les réponses à l’interféron dans la microglie, les cellules immunitaires innées du tissu cérébral, peuvent entraîner une élimination excessive des synapses et une perturbation de l’intégrité du circuit neuronal.

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Récemment, étant donné qu’il est difficile d’étudier in vivo les conséquences d’une infection par le SARS-CoV-2 dans le tissu cérébral, des chercheurs de la Karolinska Institutet de Stockholm (Suède) ont créé des organoïdes cérébraux humains qu’ils ont infectés avec le virus. Les auteurs ont alors mis en évidence que les cellules immunitaires du cerveau ont éliminé de manière excessive des synapses et ont acquis un schéma d’expression génique imitant ce qui a été observé dans des maladies neurodégénératives telles que Parkinson ou Alzheimer. Leurs travaux sont publiés dans la revue Molecular Psychiatry.

Des organoïdes cérébraux humains uniques

Les auteurs ont créé, à partir de cellules souches pluripotentes induites par l’homme (iPS), des modèles tridimensionnels du cerveau in vitro, appelés organoïdes cérébraux. Plus précisément, ils ont cultivé des microglies humaines, à partir de monocytes sains, et les ont infectés avec le SARS-CoV-2.

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Un organoïde cérébral utilisé dans l’étude, avec les cellules microgliales en rouge. © Laboratoire Sellgren/The Conversation

C’est ainsi qu’ils ont constaté que les synapses dans ces modèles de cerveau humain subissaient un déclin excessif. Celles-ci sont essentielles au fonctionnement du cerveau, car elles assurent la communication entre les neurones.

Certes, il est reconnu que le cerveau se débarrasse de certaines synapses (celles qui ne sont plus nécessaires, ayant une faible activité). Une trop grande quantité de synapses altère la qualité de la transmission de l’information, à l’image d’un bruit de fond parasite, gaspilleur d’énergie. L’élimination de ces synapses inutiles permet aux neurones d’établir de nouveaux contacts. De fait, le cerveau sélectionne les synapses les plus actives et donc les plus indispensables à son activité, et les consolide.

Néanmoins, le taux d’élimination « ordinaire » est inférieur au taux observé lors des expériences dans cette nouvelle étude. Ce dernier pourrait alors expliquer pourquoi certaines personnes présentent des symptômes cognitifs dans le cadre d’un COVID long, par ce déficit anormal de synapses.

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Multiplication de l’activité microgliale (en rouge), 24h puis 72h après l’infection. Les noyaux sont colorés en bleu dans la première série de coupes histologiques, à gauche. © Samudyata et al., 2022

Le Dr Samudyata, co-premier auteur de l’étude et stagiaire postdoctoral au laboratoire Sellgren du département de physiologie et de pharmacologie du Karolinska Institutet, explique dans un communiqué : « Fait intéressant, nos résultats imitent dans une large mesure ce qui a été récemment observé dans des modèles de souris infectées par d’autres virus à ARN neuro-invasifs tels que le virus du Nil occidental. Ces virus sont également liés à des déficits cognitifs résiduels après l’infection et à une activation persistante de la microglie, conduisant à un engloutissement excessif des synapses, qui a été suggéré pour entraîner ces symptômes. Plusieurs études ont maintenant également signalé des symptômes cognitifs persistants après une infection au SARS-CoV-2, ainsi qu’un risque accru de recevoir un diagnostic d’un trouble caractérisé par des symptômes cognitifs ».

Lien avec la neurodégénérescence de certaines maladies

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Tout comme le rapportait une étude australienne, les auteurs du présent article estiment que le déclenchement de la dégradation des synapses, presque incontrôlée, exploite le même mécanisme que celui de certaines maladies neurodégénératives.

En séquençant des gènes dans des cellules individuelles, les auteurs ont également pu étudier comment différents types de cellules du modèle ont répondu au virus. Susmita Malwade, co-auteure de l’étude et doctorante au laboratoire Sellgren du département de physiologie et pharmacologie de l’Institut Karolinska, déclare : « La microglie a affiché une signature génétique distincte largement caractérisée par une régulation à la hausse des gènes sensibles à l’interféron, et comprenait des voies précédemment liées à des troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer. Cette signature a également été observée à un moment ultérieur lorsque la charge virale était minimale ».

Les chercheurs vont maintenant étudier comment différentes approches pharmacologiques peuvent inverser les changements observés dans les modèles infectés. Les chercheurs rapportent dans un article de The Conversation qu’il existe un antibiotique, le minocycline, capable de réduire le processus microglial défini ici. Finalement, le modèle développé et les résultats de l’étude pourraient aider à guider les efforts futurs pour cibler les symptômes cognitifs post-COVID-19 et d’autres infections virales neuro-invasives.

Source : Molecular Psychatry

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