Les diabétiques de type 1 pourraient peut-être se passer de l’injection quotidienne d’insuline grâce au venin d’un escargot conique marin, qui contient de l’insuline à action rapide. Par le passé, les chercheurs avaient déjà utilisé l’insuline de l’escargot conique géographe, mais il se trouve que l’escargot conique de Kinoshita produit une insuline d’anatomie plus particulière. Possédant une région allongée unique qui se lie aux récepteurs, mais ne produit pas d’agglomérats, l’insuline d’origine marine pourrait ainsi servir de base à la conception de médicaments pour le traitement du diabète de type 1. Les chercheurs doivent encore tester son innocuité et sa stabilité et envisager des essais cliniques sur l’Homme.
Essentielle pour diminuer le taux de sucre dans le sang, l’insuline est une hormone peptidique que l’on trouve chez tous les animaux. Chez les vertébrés (dont l’humain), l’insuline est sécrétée sous la forme d’un hexamère qui se dissocie en un dimère, puis en un monomère qui active le récepteur de l’insuline.
Cependant, par rapport à la libération physiologique d’insuline chez les non-diabétiques, celle administrée sous la peau des diabétiques agit lentement. C’est pour cette raison que les patients doivent s’injecter de l’insuline suffisamment à l’avance de l’ingestion de leur repas.
Escargots coniques marins : de l’insuline à action rapide dans leur venin
La solution se trouverait peut-être dans le venin libéré par des escargots coniques, qui contient de l’insuline à action plus rapide. En effet, les quelque 1000 espèces existantes d’escargots coniques marins utilisent des venins complexes pour capturer leurs proies : des poissons, des vers ou d’autres escargots. Composés surtout de neurotoxines paralysantes, ces venins contiennent d’autres molécules. « Nous avons précédemment montré que certaines espèces utilisent également l’insuline dans leur arsenal de toxines », écrivent les chercheurs de la nouvelle étude parue dans Nature Chemical Biology.
« Les insulines venimeuses se lient et activent rapidement les récepteurs de l’insuline de la proie et, par conséquent, induisent des niveaux de glucose sanguin dangereusement bas, rendant l’animal envenimé incapable de s’échapper. Les insulines de venin ont donc développé des propriétés structure-fonction uniques qui permettent une action très rapide ». Cela pourrait servir à développer des médicaments à base d’insuline de venin, facilitant la vie des diabétiques de type 1 qui doivent encore s’injecter l’hormone quotidiennement.
Création d’un hybride dépourvu de la région agglomérante de la version humaine
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Au niveau biologique, l’insuline humaine a tendance à former des agrégats qui permettent sa stabilisation et un stockage facile dans l’organisme. Toutefois, l’hormone peptidique ne peut pas agir avant que ces agrégats ne se dissolvent. L’insuline du venin de l’escargot conique ne colle pas de la même manière, ce qui lui permet d’agir beaucoup plus rapidement. Les chercheurs ont incorporé des régions uniques de la molécule dans l’insuline humaine, créant ainsi un hybride dépourvu de la région agglomérante de la version humaine, présente sur la chaîne B (de 30 acides aminés) de la protéine d’insuline.
« Les insulines venimeuses des escargots coniques chasseurs de poissons du clade Gastridium (Conus geographus et C. tulipa) sont dépourvues de huit résidus à l’extrémité C de la chaîne B, qui, dans les insulines de vertébrés, servent de médiateurs à la fois pour la dimérisation et la liaison aux récepteurs ; pourtant, elles sont capables d’activer les récepteurs à insuline des poissons et des humains », précisent les chercheurs. « Par la suite, nous avons rapporté qu’une autre insuline de venin de C. kinoshitai, une espèce divergente de chasseurs de poissons du clade Afonsoconus, active également les récepteurs à insuline des poissons et des humains ».
Séquençage et analyse des insulines de venin d’escargots coniques. Le séquençage des transcriptomes des glandes à venin des chasseurs de poissons C. laterculatus et C. mucronatus du clade Phasmoconus a permis d’identifier quatre nouvelles insulines de venin, deux pour chaque espèce. La phylogénétique moléculaire a étroitement regroupé ces séquences avec d’autres insulines de venin d’escargots coniques, en particulier avec celles d’autres espèces de chasseurs de poissons (a, lignes rouges). Conformément aux observations précédentes, les insulines endogènes de signalisation des escargots se regroupent séparément et sont moins diversifiées (a, lignes noires). © Xiong, X., Blakely, A., Kim, J.H. et al. (2022)
Les derniers travaux des chercheurs utilisent la cryomicroscopie électronique, un type d’imagerie structurelle qui permet de capturer des images en haute résolution. Elle révèle que quatre des insulines hybrides créées se lient assez bien aux récepteurs de l’insuline humaine et en modifient la forme. L’équipe craint toutefois que cette modification entraîne des conséquences sur la santé, à cause des divisions cellulaires excessives générées par l’hybride. Dès maintenant, les chercheurs poursuivent leurs recherches sur son innocuité et sa stabilité, et espèrent pouvoir les tester rapidement dans des modèles animaux de diabète et dans le cadre d’essais cliniques.
Source : Nature Chemical Biology
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